Dès son arrivée, Mgr Guigues fonde le Collège de Bytown, aussi connu sous le nom de Collège Saint-Joseph, qu’il confie aux Oblats. Après des débuts modestes et deux déménagements, l’institution acquiert le statut d’université en 1866. Elle se développe progressivement depuis.
C’est le père Joseph-Henri Tabaret, à sa tête de 1861 à 1886, qui donnera le coup d’envoi. Un véritable cursus universitaire est mis en place en 1874, dont l’enseignement est confié à des spécialistes. Les Facultés de théologie et de philosophie sont créées en 1889, au moment où le pape Léon XIII accorde une charte pontificale à l’Université d’Ottawa, la deuxième au pays, après l’Université Laval, à recevoir un tel honneur. La Faculté de droit canon s’ajoute en 1929. L’École normale est fondée en 1923, en pleine crise du Règlement XVII, l’École des « gardes-malades » [sic] suivra en 1933. On assiste ensuite à la naissance des Écoles de sciences sociales, politiques et économiques, des Instituts de missiologie, de psychologie, d’éducation physique et de géographie. L’École de médecine est fondée en 1945, celle des sciences appliquées en 1946. La Faculté de droit (civil) s’ajoute en 1953, à laquelle on adjoint la section de Common Law en 1957. Si bien que, quand les Oblats quittent officiellement l’Université d’Ottawa en 1965, c’est une université complète qu’ils lèguent à la région de la capitale nationale.
Les Oblats continueront d’exercer une forte influence à l’Université d’Ottawa pendant plus de vingt ans, Roger Guindon, o.m.i., conservant le poste de recteur jusqu’en 1984. Mais le caractère laïc de l’institution s’affirmera de plus en plus. C’est l’Université Saint-Paul, institution catholique bilingue fédérée à l’Université d’Ottawa, qui prendra le relais de l’enseignement religieux à partir de 1965.